Tengja við okkur

European Alliance for Persónuleg Medicine

Að ráða serology í langa baráttu framundan við heimsfaraldra

Hluti:

Útgefið

on

Við notum skráninguna þína til að veita efni á þann hátt sem þú hefur samþykkt og til að bæta skilning okkar á þér. Þú getur sagt upp áskrift hvenær sem er.

Hæfni Evrópu til að bregðast á áhrifaríkan hátt við heilsuógnum hefur þegar verið dregin í efa af coronavirus heimsfaraldrinum. Hetjulegt samstarf vísindamanna og stefnumótandi aðila hefur gert fyrstu bóluefnin fáanleg á methraða, en Evrópa stendur enn fyrir mikilli áskorun sem er langt umfram núverandi COVID kreppu. Mikilvægt er að þróa og innleiða prófunartækni sem ekki aðeins getur hjálpað til við að vernda borgara gegn COVID-19, heldur mun það einnig skipta sköpum til að varðveita lýðheilsu til lengri tíma litið, andspænis framtíðinni og jafnvel banvænni þvert á landamærasýkingar, skrifar European Alliance for Personalized Medicine (EAPM) framkvæmdastjóri Dr. Denis Horgan.

Til að takast á við þessi efni hýsti EAPM tvo vefþinga um málið. Fyrsta sýndar hringborðið, 'Áfram ásamt nýsköpun: Að skilja þörfina og ramma inn umræðuna fyrir Serology prófanir fyrir SARS-CoV', fór fram 17. desember 2020 og þann'Að ráða serology í langa baráttu framundan við heimsfaraldra', 3. febrúar. Saman lögðu þeir áherslu á spurningarnar sem ennþá vantaði svör og söfnuðu ábendingum frá evrópskum og alþjóðlegum embættismönnum og stofnunum í lýðheilsu, fræðasamfélaginu og atvinnulífinu.

Þegar sérfræðingarnir komust að þeirri niðurstöðu er þörf á aðgerðum til að kynna mikilvægar prófunaraðferðir sem nýta skilningsstyrk tiltækrar prófunartækni eins og sermifræði. Þetta getur stuðlað að skilvirkni bólusetningaráætlana.

Ekki lok bardaga - bara byrjunin

"Við erum aðeins í byrjun núna," Bettina Borisch, Framkvæmdastjóri Alþjóðasamtaka lýðheilsufélaga, sagði nýlega hringborð sérfræðinga um sermisprófanir, skipulagt af EAPM til að varpa ljósi á áskoranir og tækifæri við að nýta prófanir sem best. „Við stöndum frammi fyrir ekki aðeins skammtímakreppu heldur langri til að tryggja framtíðar getu til verndar.“ Prófun og greining hefur verið Cinderella svið læknisfræðinnar of lengi, sagði hún og hvatti til þess að notkun sermisfræði væri mikilvægur þáttur í allri heimsfaraldursstefnu. Málið var áréttað af Kevin Latinis, vísindalegur ráðgjafi eins af bandarísku verkefnahópunum til að takast á við Covid, í framhaldi af EAPM hringborði í janúar: „Heimsfaraldurinn hefur sýnt fram á verulegan hátt hver fullnægjandi prófun væri, en tækifærið er saknað,“ sagði hann. Eða eins og Denis Horgan, Framkvæmdastjóri EAPM, sem stýrði báðum hringborðunum, tjáði það: „Fleiri bóluefni eru nú að fást, en það er mikilvægt að tryggja að þau séu notuð á áhrifaríkan hátt í klínískri framkvæmd, og til þess þurfum við betri skilning á því hvaða sjúklingar bregðast við mismunandi bóluefnum og hvernig bóluefnin eru mun takast á við afbrigði. “

Öruggur en kuldalegur vísindalegur samhljómur er sá að næstu áratugir muni koma með frekari og illvirkari heimsfaraldur sem ógna röskun og dauða í enn meiri mæli en núverandi braust. Og þó að vonin sé að bóluefni sem nú verða til í öfgum muni sigrast á bráðri hættu, þá hefur Evrópa - og heimurinn - ekki lengur efni á að treysta á skyndi spuna. Hinn harði veruleiki er sá að mikið af núverandi bóluefnisþróun er að skjóta í myrkri á hreyfanleg skotmörk.

Þar sem fyrstu bóluefnin ná til almennings í byrjun árs 2021 er enn óþekkt hversu lengi bólusetning veitir friðhelgi (og staðbundið, hversu mikill sveigjanleiki við að breyta skammtaáætlun er réttlætanlegur), hvernig það hefur áhrif á mismunandi íbúa eða hvað umfang bólusetningar hindrar smit. Eins og Lyfjastofnun Evrópu bendir á í skýrslugerð um fyrstu jákvæðu álit sitt á Covid bóluefni, Comirnaty, "Það er ekki vitað eins lengi hversu vernd Comirnaty veitir. Fólkinu sem bólusett var í klínísku rannsókninni verður haldið áfram í tvö ár til safna frekari upplýsingum um lengd verndar. “ Og „það voru ekki næg gögn úr rannsókninni til að komast að því hversu vel Comirnaty virkar fyrir fólk sem hefur þegar haft COVID-19.“ Að sama skapi er ekki enn vitað um áhrif bólusetningar við Comirnaty á útbreiðslu SARS-CoV-2 vírusins ​​í samfélaginu. Ekki er enn vitað hversu mikið bólusett fólk gæti enn getað borið og dreift vírusnum.

Fáðu

Enn er brýn þörf á skarpari auðkenningu á eðli veirunnar - og einhverju af breyttu afbrigði hennar - auk meiri nákvæmni varðandi virkni bóluefna og mælingar á ónæmi.

Hjálp er innan handar - í grundvallaratriðum ...

Aðferðirnar eru fáanlegar til að koma með þá nákvæmni og skýringar. Sérstaklega geta rannsóknir á sermifræði hjálpað til við að staðfesta virkni bólusetningar og gætu verið notaðar til að setja þröskuld fyrir vernd eða ónæmi. Það getur einnig staðfest upphafleg mótefnasvörun frá bólusetningu og veitt eftirfylgni með mótefnamagni með reglulegu millibili. Vegna þess að gögn frá fyrstu bóluefnisrannsóknum verða takmörkuð við ákveðna hópa og útsetningarmynstur getur sermisfræði veitt viðbótargögn um mótefnasvörun og lengd til að hjálpa til við að upplýsa um bóluefni í stærri, fjölbreyttari hópum og til að ákvarða viðeigandi notkun í tengslum við breytur eins sem þjóðerni, útsetning fyrir veirumagni og styrkur ónæmiskerfis hvers og eins. Prófun er einnig nauðsynleg til að greina árangur frá svörun bóluefnis sem ekki eru best og til að greina mótefnamissi eftir náttúrulega sýkingu.

Hvernig serology prófanir virka...

Serology er rannsókn á mótefnum í blóði í sermi. Serologic mótefnamælingar hjálpa til við að ákvarða hvort einstaklingurinn sem var prófaður var áður smitaður, með því að mæla ónæmissvörun viðkomandi við vírusnum - jafnvel þó að viðkomandi sýndi aldrei einkenni. Mótefni eru ónæmisprótein sem marka þróun ónæmissvörunar hýsilsins við sýkingu og þau veita skjalasafn sem endurspeglar nýlega eða fyrri sýkingu. Ef viðhaldið er á nægilega háum stigum geta mótefni hindrað smit hratt við endurútsetningu og veitt langvarandi vernd.

Sérfræðipróf eru ekki aðal tólið til að greina virka sýkingu, en þau veita nauðsynlegar upplýsingar fyrir stefnumótendur. Þeir hjálpa til við að ákvarða hlutfall íbúa sem áður hafa smitast af SARS-CoV-2, veita mikilvægar upplýsingar um sýkingartíðni á íbúastigi og veita upplýsingar um íbúa sem geta verið ónæmir og hugsanlega verndaðir. Nákvæmt mat á mótefnum við heimsfaraldur getur veitt mikilvægar íbúatengdar upplýsingar um útsetningu fyrir sýkla, auðveldað skilning á hlutverki mótefna við verndandi ónæmi og haft áhrif á þróun bóluefna. Íbúaeftirlit er einnig mikilvægt fyrir örugga opnun borga og skóla.

..en ekki alltaf í reynd

Ekki er notast við kerfisfræðilegar prófanir og í mörgum ESB löndum er enn hikað við að koma skipulagi og innviðum á laggirnar til að gera það mögulegt.

Framkvæmdastjórn Evrópusambandsins hefur þegar bent á að skammtímaviðbúnaður ESB í heilbrigðismálum veltur á öflugum prófunaraðferðum og nægilegum prófunargetum, til að leyfa snemma greiningu á hugsanlega smitandi einstaklingum og til að sjá sýnileika á smithlutfalli og smiti innan samfélaga. Heilbrigðisyfirvöld verða einnig að búa sig undir að rekja nægjanleg snerting og rekja alhliða prófanir til að greina hratt fjölgun tilfella og til að bera kennsl á hópa í mikilli hættu á sjúkdómum, segir í leiðbeiningum sínum. En um þessar mundir eru Evrópuríki í mörgum tilfellum að falla undir og virka ófullnægjandi.

Charles Price af Heilbrigðisdeild framkvæmdastjórnar Evrópusambandsins, DG Santé, viðurkenndi að þrátt fyrir mikið samstarf milli stofnana Evrópusambandsins og aðildarríkjanna að undanförnu, „skortir okkur ennþá samstöðu um bestu sermisprófanir fyrir tiltekin störf - til að meta smitstig, upplýsa bólusetningarstefnu eða upplýsa klíníska ákvörðun -gerð á einstaklingum. “ Þetta veltur allt á góðri sermisprófun og ESB er að reyna að samræma viðbótarathuganir á landsstigi bólusettra íbúa til að fæða mat á bóluefnum frá Lyfjastofnun Evrópu, sagði hann við hringborðið.

Hans-Peter Dauben, framkvæmdastjóri Euroscan, alþjóðlega netkerfið fyrir mat á heilsutækni, viðurkenndi einnig að yfirvöld séu oft of sein: „Við höfum ekki fyrirmynd til að bæta skilning okkar á því sem er að gerast,“ sagði hann. Sermisgögnum er hægt að safna innan núverandi kerfa, sagði hann, en það er engin samstaða um hvernig hægt er að nota þau.

Hann benti á að þó að það séu margar stillingar og sviðsmyndir þar sem hægt er að nota greiningartækni, allt frá klínískri notkun um ákvarðanir um meðferð í göngudeildum og legudeildum og í lýðheilsuaðgerðum varðandi einangrun, rekja og rekja og faraldsfræði, "Hver atburðarás krefst sérstakrar nálgunar með settum staðfestingarviðmiðum sem eru staðsettar í viðkomandi samhengi við ákvarðanatöku. “

Að kanna spurningarnar

Í ljósi núverandi misjafna reiðubúnaðar og getu evrópskra ríkja til að nýta serologíutækni og núverandi skortur á áætlunum um kerfisbundnar serological prófanir til eftirlits, Horgan spurt hversu langt lýðheilsufólk og stofnanir skilja hindranir og gera kleift að taka upp sermisprófanir í eftirlitskerfi bólusetninga. Og hann spurði hvort endurskoðaðar tillögur væru nauðsynlegar frá ESB um prófunaraðferðir og aðlögun að mismunandi tegundum bóluefna. „Við verðum að vita hverjum á að bólusetja og hvernig á að bólusetja og við verðum að úthluta fjármagni í samræmi við það,“ sagði hann.

Achim Stangl, Læknastjóri hjá Siemens Healthineers, var áhyggjufullur um að ófullnægjandi upplýsingar væru til um hvaða undirþýði hefur sérstaklega gagn af bólusetningu, svo sem ónæmisbæla sjúklinga, eitilæxlisjúklinga eða mjög ung börn. Samstarfsmaður hans Jean-Charles Clouet krafðist þess að enn séu opnar spurningar varðandi bóluefni sem aðeins prófanir munu skýra: "Ekki hefur verið náð að skilja mikilvægi þess að sýna áhrif bólusetningar á ónæmiskerfið og að hafa langtímaeftirlit til að skilgreina ákjósanlegan friðhelgismörk." Latinis einbeitt sér að því að skilja ekki aðeins friðhelgi sem bóluefni veitir, heldur einnig hversu langt og hratt það dvínar. Eða eins og Stangl orðaði það: „Stóra spurningin er hversu lengi mótefni eru til staðar og geta veitt friðhelgi

Spurningarnar koma í kjölfar margra svipaðra áhyggjum og ráðlegginga. Alþjóðlega lyfjabandalag eftirlitsyfirvalda varaði árið 2020 við þörfinni á „ströngum reglugerðarkröfum vegna Covid-19 rannsókna“ og samþykkti að veita leiðbeiningar um forgangsröðun klínískra rannsókna og um sermifræði til að stuðla að samræmdri nálgun. US Center for Disease Control hefur gefið út viðmiðunarprófunarleiðbeiningar um sermalækningar þar sem skráð eru mikilvæg forrit til að fylgjast með og bregðast við heimsfaraldri COVID-19.

Alþjóðaheilbrigðismálastofnunin tekur skýrt fram að notkun sermisfræði í faraldsfræði og rannsóknum á lýðheilsu gerir kleift að skilja sýkingu meðal mismunandi íbúa og hversu margir hafa væga eða einkennalausa sýkingu og hverjir hafa kannski ekki verið greindir með venjulegu sjúkdómaeftirliti. Það veitir einnig upplýsingar um hlutfall banvæns smita meðal smitaðra og hlutfall íbúanna sem geta verið varðir gegn smiti í framtíðinni. Upplýsingar sem geta haft áhrif á serologic ráðleggingar eru í örri þróun, sérstaklega vísbendingar um hvort jákvæð serologic próf benda til verndar ónæmis eða minni smitunar hjá nýlega veikum.

Hvað er hægt að gera?

Serology er vísindaleg rannsókn á sermi og öðrum líkamsvökva. Í reynd vísar hugtakið venjulega til greiningar á auðkenningu mótefna í serminu. [1] Slík mótefni eru venjulega mynduð til að bregðast við sýkingu (gegn tiltekinni örveru), [2] gegn öðrum framandi próteinum (til að mynda viðbrögð við misræmi í blóðgjöf), eða við eigin prótein (í tilfellum sjálfsnæmissjúkdóms) . Í báðum tilvikum er málsmeðferðin einföld.

Sermispróf eru greiningaraðferðir sem notaðar eru til að bera kennsl á mótefni og mótefnavaka í sýni sjúklings. Gerðar geta verið sermispróf til að greina sýkingar og sjálfsnæmissjúkdóma, til að kanna hvort einstaklingur sé ónæmur fyrir ákveðnum sjúkdómum og í mörgum öðrum aðstæðum, svo sem að ákvarða blóðflokk einstaklings. Einnig er hægt að nota sermispróf í réttarmeinafræði til að rannsaka sönnunargögn á vettvangi. Nokkrar aðferðir er hægt að nota til að greina mótefni og mótefnavaka, þar með talið ELISA, [4] þéttingu, útfellingu, viðbótarupptöku og flúrljómandi mótefni og nú nýlega kemiluminescence.

Allt þetta eykur líkurnar á að fylgjast með útbreiðslu Covid-19 sýkingar. Vicki Indenbaum af World Health Organization sagði hringborðið að sermisfræði myndi verða mikilvægara ekki aðeins fyrir bólusetningu, heldur eftir að bólusetning á sér stað, til að láta ákvarðendur lýðheilsu vita nákvæmlega hvað er í gangi og hvaða hlutfall íbúa hefur smitast. Það er, sagði hún, ómissandi þáttur til að tryggja traust milli stefnumótenda, fagaðila og almennings. Sarper Diler, deildarmeðlimur Háskólans í Istanbúl læknadeild í Tyrklandi, hvatti á sama hátt til strangari tímaáætlunar um sermisrannsóknir, "fyrir bólusetningu, og nokkrum mánuðum síðar til að sjá hvort örvunarskot sé þörf eða ekki, og til að sjá áhrifin á breiðari íbúa." Hann hvatti einnig til að þróa fjölbreyttari prófanir til að greina mótefni þegar bóluefni - og vírusafbrigði - þróast.

Hvað þarf núna

Samræmd viðbrögð víðsvegar um Evrópu - og víðar - er nauðsynleg nú til að tryggja að serology geti átt sinn þátt í að verja borgara gegn heimsfaraldri.

diller lagði áherslu á mikilvægi samskipta við borgarana til að lágmarka ótta og kvíða og að ekki sé farið að fyrirbyggjandi hegðun: „Við verðum að finna sameiginlegt tungumál til að eiga samskipti og núna skortir það í Evrópu,“ sagði hann. Mál hans var styrkt af Latinis og Daubens, sem báðir vöruðu við því að ruglingur radda væri truflandi fyrir stefnumótun og framkvæmd. Boccia hvatti líka til þess að byggja upp traust meðal almennings og fagfólks til að lágmarka líkurnar á hikandi bóluefnum - og til þess benti hún til að skýrt væri varðandi bólusetningaraðferðir.

Nokkur samstaða kom frá hringborðunum um nauðsyn þess að prófa sig til að betrumbæta og auka. Sermisgreiningar ættu að hafa viðeigandi eiginleika til að meta þörf á bólusetningu og bóluefnasvörun: sjálfvirk, stigstærð sermisgreining sem notuð er í tengslum við bólusetningu ætti að innihalda helstu tæknilega eiginleika til árangursríkrar notkunar: mæling á toppi viðtaka bindandi léns hlutleysandi IgG mótefna, mjög hár (≥99.5%) sérhæfni, og megindlegar niðurstöður.

Kröfurnar ná einnig til innviða. Þetta á við um getu sem og líkamlega aðstöðu. Framboð í stórum og aðgengilegum mælikvarða er lykilatriði til að tryggja að þörfum íbúanna sé fullnægt. Þetta gerir kleift að mæla mótefni í tengslum við notkun bóluefnis til að koma á þröskuldi fyrir vernd eða ónæmi, til að staðfesta upphaflegt hlutleysandi mótefnasvörun skömmu (u.þ.b. 1 viku til 1 mánuð) eftir bólusetningu og til að fylgjast með mótefnamagni (um það bil 3, 6 og 9 mánuði og árlega) eftir bólusetningu. Ef takmarkað er aðgengi að bóluefnum getur mótefnamat einnig stutt við ákvarðanatöku um gjöf til viðkvæmustu íbúanna.

Strangl benti á að áður óþekktur hraði COVID 19 bóluefna hafi verið þróaður skilji vísindasamfélagið eftir mjög takmörkuðum gögnum um tímalengd skilvirkrar ónæmis og öryggis og um breytileika svörunar meðal minnihlutahópa og vanmetinna íbúa, barna og aldraðra, „margir af sem mynda kannski ekki mótefni gegn einu eða öðru bóluefnanna, “bætti hann við.

Við þessar kringumstæður geta sermisprófanir forgangsraðað notkun bóluefna og upplýst um langtímabólusetningarstefnu. Fyrir bólusetningu getur það hjálpað til við að forgangsraða einstaklingum til bólusetningar, koma á sermisfræðilegum grunnlínum og hjálpa til við að tryggja að lítið framboð nái þeim viðkvæmustu. Að prófa eina viku til einn mánuð eftir bólusetningu getur staðfest upphaflega hlutleysandi mótefnasvörun og hjálpað til við að tryggja að mótefnasvarið hreinsi þröskuldinn fyrir ónæmi. Frekari prófanir 3 sex og níu mánuðum eftir bólusetningu geta staðfest þrautseigju og lengd ónæmis og geta veitt leiðir 2 sammála um styttar kröfur um prófanir fyrir fleiri íbúa. Og prófanir árlega eftir bólusetningu geta metið þrautseigju og lengd ónæmis og upplýst kröfur um framtíðar bólusetningar.

As Stangl tók það saman: „Árangursrík framkvæmd víðtækra sermisprófana mun krefjast réttra tækja.“ Þetta þýðir magnsjónarmið til að koma á varnarþröskuldi, meta svörun og fylgjast með mótefnamagni yfirvinnu. Það þýðir að prófa nákvæmni nógu hátt til að kanna viðbrögð hjá íbúum með litla algengi og geta lágmarkað rangar jákvæðar niðurstöður. Og það þýðir getu, ná og hraða fyrir næga framleiðslu til að takast á við stóra íbúa, stóra flota ónæmisgreiningartækja sem settir eru upp um allan heim og mikla framleiðni greiningartækisins og auðvelda notkun.

Erindi framkvæmdastjórnar ESB “Viðbúnaður fyrir COVID-19 bólusetningarstefnu og dreifingu bóluefna“bendir á að„ til að fylgjast með árangri bólusetningarstefnanna er nauðsynlegt fyrir aðildarríki að hafa viðeigandi skrár. Þetta mun tryggja að gögnum um bólusetningu sé safnað á viðeigandi hátt og gera kleift að fylgjast með eftir markaðssetningu og „rauntíma“ eftirliti. Aðildarríkin ættu að sjá til þess að ... bólusetningarskrár séu uppfærðar “. Dauben lagði til að allir bólusettir sjúklingar yrðu skráðir í lögboðna skráningu til að leyfa rétta rannsókn á áhrifunum.

Stefanía Boccia of Università Cattolica del Sacro Cuore í Mílanó vitnað í ráðleggingar sérfræðinganefndar ESB um árangursríkar leiðir til að fjárfesta í heilsu, þar á meðal að samþætta upplýsinga- og samskiptatækni á umönnunarstigum og lýðheilsu og fjárfestingu í alhliða þolprófun heilbrigðiskerfa og miðlun kennslustunda. Hún lagði einnig áherslu á niðurstöður úr könnunum Evrópusambandsins á aðildarríkjum síðustu mánuði sem sýna að enn er ófullnægjandi staða eftirlitskerfa fyrir bóluefnisumfjöllun, öryggi, virkni og samþykki. Í niðurstöðum könnunarinnar er einnig bent á að tillögur verði uppfærðar „eftir því sem fleiri vísbendingar liggja fyrir um faraldsfræði sjúkdóms COVID-19 og einkenni bóluefna, þar á meðal upplýsingar um öryggi og verkun bóluefna eftir aldri og markhópi.“

Sermisskilgreindur þröskuldur (annað hvort frá náttúrulegri sýkingu eða bólusetningu) er enn lykilþörf og þessi reglulega prófun myndi bjóða upp á viðbótargögn um mótefnasvörunarmynstur til að ákvarða bestu nýtingu á sermisprófum. Lengri tímaramma magnrannsóknir á minnkandi magni verndandi mótefna, svo sem með árlegri prófun, myndu upplýsa þörfina á að bólusetja aftur / auka.

Til að koma þessum breytingum til skila þurfa stefnumótendur sönnunargögn ásamt þeim gagnapunktum sem þarf til að rökstyðja þau gögn. Búa verður til ramma sérfræðingaplana þar sem hægt er að bjóða leiðsögn til að styðja við ákvarðanir um notkun sermisprófana. Og eins og Latinis sagði: „Það er á endanum okkar sem notum sermispróf til að sannfæra stjórnmálamenn um að framkvæma það.“

Og hvert ætti þetta að fara?

Hringborðið komst að þeirri niðurstöðu að þetta væri lykilatriði fyrir þróun nýrrar nálgunar viðbúnaðar við heimsfaraldri. Núverandi smit útbreiðslu - sorglegt þó það sé afleiðingar þess af mönnum - veitir áður óþekkt vísindalegt tækifæri til að bæta skilning á friðhelgi, bólusetningu og tengdum aðferðum. Með fullnægjandi og fullnægjandi strangar prófanir til staðar verður mögulegt að meta án þess að hætta sé á hlutdrægni mismunandi íbúa meðhöndlaðir með mismunandi bóluefnum um allan heim.

Til að leyfa ávinningnum að hljóta af þessum aðstæðum verður að safna gögnum og bera saman úr fjölmörgum rannsóknum og á sannarlega heimsmælikvarða. Þetta mun síðan ráðast af því að allir hagsmunaaðilar séu tilbúnir til að starfa utan og yfir venjulegar sílóar sem einkenna heilsusamfélagið og taka upp sameiginlegt tungumál byggt á nýju læsi. En í framhaldi af nýjum metnaði ESB um að byggja upp evrópskt heilbrigðissamband og taka sem fyrirmynd slík alþjóðleg samkomulag sem loftslagssamningurinn í París eða rammasamningur Sameinuðu þjóðanna um tóbaksvarnir, hvað gæti og ætti að koma fram eru samræmd alþjóðleg viðbrögð við framtíðar heilsukreppur af þessum stærðargráðu, í alþjóðlegum heimsfaraldursáttmála.

Deildu þessari grein:

EU Reporter birtir greinar frá ýmsum utanaðkomandi aðilum sem lýsa margvíslegum sjónarmiðum. Afstaðan sem tekin er í þessum greinum er ekki endilega afstaða EU Reporter.

Stefna